流行病学特点

• 常见部位：脑实质转移常见于大脑半球，其次为小脑和脑干；脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差
• 发生率：肺癌脑转移发生率高于黑色素瘤、乳腺癌等，20%-65％的肺癌患者病程中会发生脑转移
• 组织学类型差异：非小细胞肺癌中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11％、6％和12%；小细胞肺癌首次就诊时脑转移发生率为10%，诊疗过程中为40%-60%

临床表现

脑实质转移

• 颅内压增高：头痛、呕吐、视神经乳头水肿，还可出现复视等其他征象
• 局灶性症状体征：依位置不同，表现为认知与精神症状、癫痫发作等多种症状

脑膜转移

• 临床表现复杂多样，缺乏特异性，有脑实质受累及脑膜刺激表现等

急性并发症

• 脑疝：小脑幕切迹疝、枕骨大孔疝
• 肿瘤卒中：肿瘤出血或坏死导致急性神经功能损伤

辅助检查

头颅MRI

• 诊断肺癌脑转移首选，常规序列包括T1WI等
• 脑实质转移瘤表现：多发生于灰白质交界区，典型表现为圆形或类圆形，增强扫描明显强化
• 鉴别诊断：与原发性脑肿瘤、淋巴瘤、脑脓肿等鉴别
• 脑膜转移表现：分为硬脑膜转移及柔脑膜转移，柔脑膜转移常见，增加黑血技术利于观察
• 鉴别诊断：与脑梗塞、脑膜炎等鉴别

头颅CT

• 诊断评估基础且重要手段，在急诊评价或有MRI禁忌证时有价值
• 应用环节：初诊筛查、治疗监测、随诊追踪
• 局限性：对微小转移灶或脑膜转移敏感性低于MRI

正电子发射断层成像－计算机断层扫描（PET - CT）

• 常用显像剂为^18F - FDG，有助于肿瘤定性诊断，但对脑转移瘤不敏感
• 新型显像剂提高了肺癌脑转移检出率

腰椎穿刺和脑脊液检查

• 测量压力
• 常规、生化和细胞病理学检查
• 脑膜转移患者常见压力和蛋白含量增高
• 细胞学查见肿瘤细胞可确诊

血清肿瘤标志物

• 包括癌胚抗原等
• SCLC可有促胃泌素释放肽前体等升高
• 用于疗效和病情监测

分子病理检测

• 腺癌或含腺癌成分肺癌需常规检测多个基因及免疫组化指标
• 脑脊液查见肿瘤细胞可用于基因检测

治疗

治疗原则

• 多学科综合治疗
• NSCLC患者
  • 无症状：依病理、驱动基因等选方案，耐药后选后线药物
  • 有症状且颅外稳定：积极局部治疗
• SCLC患者
  • 初治无症状：先化疗后WBRT
  • 有症状：积极行WBRT
  • 转移灶少：权衡后选SRT
  • 预防照射后转移：弥漫可选WBRT，寡进展选SRT

外科手术治疗

• 推荐意见：综合评估因素，谨慎选择手术
• 适应证
  • 活检术：明确病理指导治疗
  • 手术切除：根据转移瘤数量、大小、部位及患者状况决定
• 手术方法
  • 辅助技术：减少副损伤
  • 手术入路：依肿瘤位置选择
  • 脑膜转移：可植入储液囊或行分流术
  • 复发再手术：评估后可改善预后
• 新进展
  • 激光间质热疗：精准摧毁深部病灶
  • 术中导航与影像：确保精准切除
  • 机器人辅助手术：提高精度减少并发症
  • 荧光引导手术：提高完整切除率

放射治疗

• 综合考虑因素制定方案
• NSCLC患者
  • 转移灶≤4个：首选SRT
  • 转移灶＞4个：方案有争议
  • 术后：推荐SRT
• SCLC患者
  • 推荐WBRT并保护海马区
  • 转移灶少：SRT需权衡

内科治疗

NSCLC患者化疗

• 非鳞状以培美曲塞和铂类为基础
• 替莫唑胺可作为选择

小细胞肺癌（SCLC）脑转移患者的化疗

• 推荐方案：以铂类、依托泊苷、伊立替康和拓扑替康为基础的药物（3类推荐）
• 一线方案：铂类联合依托泊苷或伊立替康双药方案
• 疗效：伊立替康联合卡铂化疗iORR为65%；依托泊苷联合顺铂化疗iORR为30%
• 治疗策略：广泛期SCLC伴无症状脑转移患者，一线优先全身化疗，结束后或进展时考虑WBRT

鞘内注射

• 推荐意见：脑膜转移且全身治疗无法控制者，培美曲塞鞘内注射可作为治疗选择（3类推荐）
• 给药途径：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射、经Ommaya储液囊行脑室内化疗
• 常用药物：培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派
• 联合用药：与糖皮质激素联用减轻神经不良反应
• 疗效：鞘内注射培美曲塞治疗相关患者iORR为80.3％和84.6%，中位OS为12和9个月

分子靶向治疗

EGFR - TKI初治NSCLC脑转移患者

• 优先推荐药物：佐利替尼（1类推荐）、埃克替尼（1类推荐）、奥希替尼（2A类推荐）、阿美替尼（2A类推荐）、伏美替尼（2A类推荐）、贝福替尼（2A类推荐）、瑞齐替尼（2A类推荐）、瑞厄替尼（2A类推荐）、利厄替尼（2A类推荐）、奥希替尼＋化疗（2A类推荐）、阿美替尼＋化疗（2A类推荐）、埃万妥单抗＋兰泽替尼（2A类推荐）

EGFR - TKI经治并伴有EGFR T790M突变的NSCLC脑转移患者

• 优先推荐药物：奥希替尼（2A类推荐）、阿美替尼（3类推荐）、伏美替尼（3类推荐）、贝福替尼（3类推荐）、瑞齐替尼（3类推荐）、瑞厄替尼（3类推荐）、利厄替尼（3类推荐）

各代EGFR - TKI疗效

• 第一代：吉非替尼iORR为63% - 87.8%；厄洛替尼iORR为68.2%；埃克替尼iORR为65％；佐利替尼iORR一线74.3％，后线52%
• 第二代：阿法替尼后线iORR为35%，一线iORR为72.9%；达可替尼一线iORR为85.7％和87.5%
• 第三代：奥希替尼一线、二线治疗均有显著疗效，对脑膜转移也有效；阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼在EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者中疗效良好

ALK - TKI 治疗

• 推荐意见
  • ALK - TKI 初治 NSCLS 脑转移患者：优先选新一代 ALK - TKI，如阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克、地罗阿克（2A 类推荐）
  • ALK - TKI 经治 NSCLS 脑转移患者：优先选塞瑞替尼（2A 类推荐）、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克（3 类推荐）
• 上市药物
  • 克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克、地罗阿克
• 疗效数据
  • 克唑替尼：较培美曲塞联合铂类，一线治疗改善 iORR 和中位 iPFS
  • 塞瑞替尼：初治 iORR 和 iDCR 分别为 62.5%；经治分别为 35.7%和 60.7%，部分曾接受脑部放疗
  • 阿来替尼：各研究显示对比克唑替尼，一线治疗中位 PFS 等指标有显著优势，治疗耐药患者亦有较好颅内疗效
  • 恩沙替尼：对比克唑替尼，一线治疗中位 PFS 有优势，治疗耐药患者 iORR 为 70%
  • 布格替尼：对比克唑替尼，一线治疗 iORR 和中位 iPFS 有优势，治疗耐药患者不同剂量 iORR 有差异
  • 洛拉替尼：对比克唑替尼，一线治疗 iORR、iDoR、CNS - TTP 等指标更佳，治疗耐药患者 iORR 较高
  • 伊鲁阿克：对比克唑替尼，一线治疗 iORR 等有优势，治疗耐药患者 iORR 为 64%
  • 依奉阿克：对比克唑替尼，一线治疗 iORR、iDoR、CNS - TTP 有显著优势
  • 地罗阿克：对比克唑替尼，一线治疗中位 PFS、iORR、iDoR 有优势

ROS1 - TKI 治疗

• 推荐意见
  • ROS1 - TKI 初治患者：优先选恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼、他雷替尼（3 类推荐）
  • ROS1 - TKI 经治患者：优先选恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼（3 类推荐）
• 上市药物
  • 克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼、他雷替尼
• 疗效数据
  • 恩曲替尼：一线治疗 12 个月中枢神经系统无事件生存率为 86.4%，后线治疗 iORR 为 79.2%等
  • 瑞普替尼：治疗初治患者 iORR 是 89%，治疗经治未化疗患者 iORR 是 38%
  • 安奈克替尼：治疗初治患者 iORR 为 72.7%，中位 iPFS 为 10.1 个月
  • 他雷替尼：治疗初治患者 iORR 为 76.5%，治疗经治患者 iORR 为 62.5%

RET 融合基因阳性治疗

• 推荐意见
  • 推荐普拉替尼和塞普替尼（3 类推荐）
• 上市药物
  • 普拉替尼、塞普替尼
• 疗效数据
  • 普拉替尼：iORR 为 56%
  • 塞普替尼：iORR 为 80%

MET 基因 14 号外显子跳跃突变阳性治疗

• 推荐意见
  • 推荐赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼（3 类推荐）
• 上市药物
  • 赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼
• 疗效数据
  • 赛沃替尼：脑转移病灶能控制，颅外 ORR 为 46.7%等
  • 谷美替尼：颅外 ORR 为 85%
  • 伯瑞替尼：全身 ORR 为 100%
  • 特泊替尼：全身 ORR 为 55%
  • 卡马替尼：iORR 为 53.8%，iDCR 为 92.3%

BRAF V600E突变阳性

• 推荐药物：达拉非尼＋曲美替尼（3类推荐）
• 发生率：NSCLC患者BRAF基因突变发生率为2%，V600E突变约占45%
• 获批情况：获中国NMPA批准用于BRAF V600E阳性晚期NSCLC患者治疗
• 研究情况：多项研究纳入脑转移患者，但部分颅内疗效数据未公布或脑病灶为非靶病灶，真实世界研究全身ORR为80.6%，中位PFS为7.5个月，中位OS为24.1个月

EGFR 20ins阳性

• 一线治疗
  • 推荐药物：埃万妥单抗＋化疗（2A类推荐）、舒沃替尼（不耐受铂类化疗者，3类推荐）
  • 发生率：NSCLC患者EGFR 20ins发生率为2.4%
  • 获批药物：舒沃替尼和埃万妥单抗
  • 研究情况：舒沃替尼II期研究全身ORR为48%；埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗，脑转移患者亚组分析显示IRC和研究者评估PFS有优势
• 后线治疗
  • 推荐药物：舒沃替尼（3类推荐）

KRAS G12C突变阳性

• 二线治疗
  • 推荐药物：氟泽雷塞（3类推荐）、格索雷塞（3类推荐）和戈来雷塞（3类推荐）
  • 发生率：亚洲NSCLC患者KRAS G12C突变发生率为1.4% - 4.3%
  • 获批药物：氟泽雷塞、格索雷塞和戈来雷塞
  • 研究情况：氟泽雷塞II期研究全身ORR为48.6%；格索雷塞颅内疗效数据未单独披露；戈来雷塞II期研究全身ORR为35%

HER - 2基因突变阳性

• 二线治疗
  • 推荐药物：德曲妥珠单抗（3类推荐）、瑞康曲妥珠单抗（3类推荐）和宗艾替尼（3类推荐）
  • 发生率：HER - 2基因突变在NSCLC患者发生率为1.7%
  • 获批药物：德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗和宗艾替尼
  • 研究情况：不同剂量德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗、宗艾替尼研究均有一定全身ORR，宗艾替尼部分患者iORR为41%

驱动基因阴性NSCLC脑转移治疗

• 一线治疗
  • 推荐药物：帕博利珠单抗（PD - L1 TPS≥1％患者，2A类推荐）、帕博利珠单抗联合多种化疗方案（不同癌型有对应推荐，2A类或3类推荐）、纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（PD - L1 TPS≥1%患者，2A类推荐）等
  • 研究情况：多项研究显示各药物或联合方案在NSCLC脑转移患者治疗中有疗效，如延长PFS、OS等
• 后线治疗
  • 推荐药物：纳武利尤单抗（2A类推荐）、替雷利珠单抗（2A类推荐）、依沃西单抗联合方案（EGFR - TKI耐药后患者，2A类推荐）等
  • 研究情况：多项研究支持后线治疗药物疗效

SCLC脑转移治疗

• 一线治疗
  • 推荐药物：阿替利珠单抗＋卡铂＋依托泊苷（2A类推荐）、度伐利尤单抗＋依托泊苷＋铂类（2A类推荐）等多种联合方案
  • 研究情况：多项研究显示各方案一线治疗广泛期SCLC较对照方案可显著延长中位PFS和/或OS，部分有脑转移患者亚组分析数据

免疫治疗相关获批药物

• PD - 1单抗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗和派安普利单抗
• PD - L1单抗：度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗和贝莫苏拜单抗
• 双特异性抗体：依沃西单抗

抗血管生成药物

• 非鳞状NSCLC脑转移患者一线治疗：推荐含贝伐珠单抗的联合化疗方案（3类推荐），贝伐珠单抗是抗VEGF的重组人源化单克隆抗体，联合化疗安全有效，不增加出血风险，对放疗后脑坏死及脑水肿有一定效果
• 非鳞状NSCLC脑转移患者后线治疗：推荐安罗替尼（2A类推荐），安罗替尼是小分子多靶点TKI，可显著延长患者的中位CNS - TTP

对症治疗

• 降低颅内压
  • 甘露醇：20％甘露醇125 - 250ml静脉滴注，每6 - 8h1次，可减轻脑水肿，预防脑疝，促进化疗药物渗透
  • 糖皮质激素：地塞米松应用广泛，常与甘露醇联合，无症状患者无足够证据支持应用，轻微症状患者起始剂量4 - 8mg/d，中重度症状患者16mg/d及以上，手术和放疗时应用可减轻水肿和早期放疗反应，需警惕不良反应
  • 利尿剂：呋塞米20 - 40mg静脉推注，根据情况调整剂量和频次，监测电解质
• 控制症状
  • 抗癫痫治疗：根据病情适时应用，警惕不良反应
  • 镇痛治疗：头痛明显患者可予止痛对症治疗

预后

• 诊断特异性分级预后系统（DS - GPA）：肺癌脑转移预后因素包括年龄、KPS评分、颅外转移和脑转移数目
• 不同评分患者中位OS：NSCLC和SCLC患者不同评分对应的中位OS不同，NSCLC和SCLC脑转移患者中位OS分别为7.0和4.9个月

随诊

• 检查方法：病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等
• 随诊频率：治疗后每2 - 3个月随诊1次，病情变化时随时就诊